A Coroa portuguesa, envolvida de forma quase obsessiva com os negócios lucrativos do Oriente, pouco mudou sua política com a descoberta da nova terra americana, o Brasil, em 1500, por Pedro Álvares Cabral.
As notícias que chegavam a Dom Manuel não respondiam às expectativas da Coroa. Não apontavam a existência de metais preciosos, de especiarias nem de outras riquezas de interesse no território onde, à primeira vista, apenas existiam nativos. Em sua carta ao rei Dom Manuel, Pero Vaz de Caminha, o escrivão da frota de Cabral, caracterizou a terra como um espaço virgem, sem riqueza imediata, mas com uma determinada e já precisa utilidade, servindo como ponto de apoio da carreira da Índia: "ter aqui esta pousada para estar na navegação de Calicute".
Os governantes de Portugal reconheciam a vantagem estratégica de um território localizado no litoral atlântico-sul. Ele servia como escala dos navios rumo às riquezas das Índias e, sobretudo, ajudava a garantir o monopólio da Rota do Cabo, em direção às Índias. Dom Manuel tomou algumas iniciativas após o descobrimento. Em 1501, enviava uma expedição de reconhecimento comandada por Gaspar de Lemos. Américo Vespúcio, navegador italiano de grandes conhecimentos náuticos, integrando a expedição, recolheu informações sobre o local e suas possíveis riquezas.
Ainda em 1501, o rei de Portugal comunicava a descoberta da Ilha de Vera Cruz, depois chamada de Terra de Santa Cruz, aos reis de Espanha, Fernão de Aragão e Isabel de Castela, seus sogros e rivais.
Por um longo período, a terra americana permaneceu quase que em abandono. A Índia continuava a ser o grande alvo das navegações marítimas portuguesas. Os interesses mercantil e religioso prevaleciam acima de qualquer outro. "A alternativa ao espaço índico, território das especiarias e pedras preciosas, é, para todo o nosso século XVI, o norte da África. Índia e Marrocos, por vezes, dão-se as mãos como meios para um fim mais histórico", conforme registrou o historiador português Luís Filipe Barreto.
O domínio sobre as riquezas do Oriente era um interesse tão forte para a economia de Portugal que, quando os navegadores Fernão de Magalhães e Sebastião El Cano, a serviço da Espanha, realizaram, entre 1519 e 1522, a primeira viagem de circum-navegação, passando pelo Arquipélago das Molucas, chamado de Ilhas das Especiarias, os portugueses sentiram-se ameaçados. Temiam que surgissem dúvidas quanto à posse daquelas terras, dada a difícil demarcação do Tratado de Tordesilhas. Então, para garantir o controle de suas terras e, consequentemente, do lucrativo comércio oriental, o rei de Portugal propôs ao rei da Espanha a compra do arquipélago, realizada em 1529, com o Tratado de Saragoça. Esse Tratado dava a Portugal todos os direitos sobre as Ilhas das Especiarias e dividia os domínios orientais dos dois países, na altura das Filipinas.
De acordo com o historiador Barreto, a ocupação do novo território, "o Brasil, achado em 1500 e em 1500 esquecido, é uma resposta a perigos de concorrência essencialmente ligados com a carreira da Índia".
