A partir de 1851, as ações na região do Prata passaram a ser militares. Em maio de 1851, Oribe tomou o poder no Uruguai com o apoio de Juan Manuel Rosas, governador da província de Buenos Aires que, depois de violenta guerra civil, conseguira submeter as outras províncias à hegemonia de Buenos Aires. Rosas ambicionava reconstituir o antigo Vice-Reinado do Prata, que uniria a República das Províncias Unidas do Rio da Prata (atual Argentina) ao Uruguai e ao Paraguai. A política de Rosas visava o controle do estuário platino, o que incluía o Porto de Montevidéu, que fora bloqueado. Esse cerco prejudicava o acesso a Mato Grosso e às outras províncias do sul do Império.
Por outro lado, sabia-se que os governos da França e da Inglaterra não aprovavam que essa fronteira estratégica, ampla e importante econômica e politicamente, ficasse sob o controle de um único país.
O ministro Pedro de Araújo Lima, Marquês de Olinda, insistia em continuar negociando com Rosas, em nome do Brasil. O impasse diplomático determinou uma crise ministerial, com a substituição de Araújo Lima pelo ministro da Justiça, Eusébio de Queirós.
Com a fronteira do Rio Grande do Sul ameaçada, as tropas do Brasil, comandadas por Luís Alves de Lima e Silva – o futuro Duque de Caxias – e com o apoio das forças contrárias a Oribe e a Rosas, entraram em confronto com Rosas em 1851.
O equilíbrio da região do Prata, mesmo após a capitulação de Rosas, em fevereiro de 1852, prosseguiria precário. Desde 1863, uma guerra civil dividia o Uruguai entre os adeptos do Partido Colorado, do general Venâncio Flores, e os do Partido Blanco, chefiados por Atanásio Aguirre, que, então, ocupava a presidência do país. Flores contava com o apoio dos governos do Brasil e da Argentina, que temiam a política nacionalista dos blancos. Por outro lado, Aguirre chegara ao poder com o apoio de Solano López, presidente do Paraguai, aproximação que teria, inclusive, favorecido a união da Argentina com o Brasil no apoio ao colorado Flores.
O governo do Brasil, atendendo aos interesses dos estancieiros gaúchos, fez inúmeras reclamações contra as violações de fronteiras que ocorriam, não sendo atendido por Aguirre. Com a ruptura das negociações, em 21 de julho de 1864, D. Pedro II deu ordem ao conselheiro José Antônio Saraiva que enviasse um ultimato ao presidente uruguaio. As relações diplomáticas foram rompidas e a guerra foi declarada.
As forças brasileiras, comandadas pelo general João Manuel Mena Barreto e pelo almirante Tamandaré (Joaquim Marques Lisboa), cercaram Montevidéu, derrotando as tropas de Aguirre em fevereiro de 1865.
No governo de Venâncio Flores, que assumiu após o término do conflito, as questões diplomáticas com o Império do Brasil foram solucionadas, sendo assinado um tratado de paz. Isso, entretanto, não colocaria um ponto final nos atritos com países platinos. Outro conflito explodiria com um novo inimigo, gerando a desastrosa Guerra do Paraguai, que, apesar da vitória final, traria mais efeitos negativos que positivos para a monarquia no Brasil.
