A primeira metade do século XVII marcou a fase áurea das bandeiras de apresamento. Quando a Holanda conquistou o litoral nordestino, do atual estado do Maranhão até Sergipe, e a região de Angola, na África, desorganizou o tráfico de escravos negros da África para a colônia portuguesa na América. Os holandeses passaram a monopolizar a vinda de africanos para a colônia, trazendo escravos apenas para o Nordeste holandês. Os senhores de engenho da Bahia e do Rio de Janeiro, áreas não dominadas pelos holandeses, passaram a ter dificuldades em obter escravos negros para suas lavouras, sendo obrigados a recorrer aos índios capturados pelos paulistas.
Para os bandeirantes, o índio passou a ser mercadoria de exportação para outras capitanias da colônia. Ajudados pela rede fluvial do Tietê, que permitia a comunicação com a Bacia Platina, os bandeirantes, interessados nos lucros que o tráfico indígena lhes proporcionava, rumaram para as missões organizadas pelos jesuítas espanhóis nos atuais estados do Paraná, Santa Catarina e Rio Grande do Sul.
As missões tornaram-se o alvo favorito das bandeiras apresadoras, por abrigarem um grande número de nativos já aculturados. Sem armas, acostumados à vida sedentária e ao trabalho agrícola, eram muito valorizados como mão de obra adequada às exigências da colonização.
As Missões do Guairá, situadas no atual estado do Paraná, foram as primeiras a ser atacadas. Em 1629, uma enorme bandeira comandada por Manuel Preto e Antônio Raposo Tavares, composta por 900 mamelucos, 2.000 índios e 69 paulistas, destruiu as missões da região, aprisionando os índios e expulsando os jesuítas. Nos anos seguintes, os padres ergueram as missões de Itatim, no sul do atual estado do Mato Grosso do Sul, e do Tape, no centro do atual Rio Grande do Sul, que também foram destruídas após vários ataques, forçando a retirada dos jesuítas para a margem direita do Rio Uruguai. Calcula-se em 60 mil o número de índios capturados pelos bandeirantes nos ataques às missões jesuíticas.
A segunda metade do século XVII marcou o declínio do bandeirismo de apresamento. Em 1648, com a reconquista de Angola, o abastecimento de escravos africanos foi normalizado. A expulsão dos holandeses do Nordeste, restabelecendo o tráfico negreiro, e a crise da economia açucareira provocaram o declínio das bandeiras de caça ao índio.
Ainda em 1648, o bandeirante Antônio Raposo Tavares realizou uma grande expedição, que percorreu mais de 10 mil quilômetros durante três anos. Partindo de São Paulo, dirigiu-se ao sul, à região de Itatim, de onde seguiu para o oeste e para o norte, descendo o rio Amazonas até sua foz, no Atlântico. Dos 1.200 homens componentes da bandeira, apenas 58 chegaram a Santo Antônio de Gurupá, nas proximidades de Belém. O objetivo da expedição de Antônio Raposo Tavares era não só chegar às minas peruanas, como também estabelecer uma ligação com a Bacia Amazônica, no que obteve sucesso. Sua expedição conseguiu, pela primeira vez, ligar as bacias hidrográficas do Prata e do Amazonas.
As bandeiras de apresamento permitiram a sobrevivência dos paulistas, forneceram escravos para a região açucareira, percorreram o interior, alargando o território sob o domínio português, e detiveram a expansão espanhola representada pelos jesuítas.
Na segunda metade do século XVII, com o declínio das bandeiras apresadoras, os paulistas buscaram novas alternativas. Autoridades coloniais, senhores de engenho do Nordeste e proprietários de fazendas de gado passaram a contratar bandeirantes para combater as tribos indígenas rebeladas e os negros fugidos. Conhecedores do sertão e com larga experiência na caça ao índio, os paulistas destacaram-se nessa nova atividade. Era o sertanismo de contrato.
A mais importante bandeira de contrato foi a de Domingos Jorge Velho, que, com Matias Cardoso e Manuel Morais de Navarro, reprimiu várias tribos rebeladas na chamada Guerra dos Bárbaros, nos atuais estados do Rio Grande do Norte e Ceará.
Em 1649, Domingos Jorge Velho destruiu o Quilombo dos Palmares, no atual estado de Alagoas, recebendo como recompensa uma sesmaria na região, onde estabeleceu-se como fazendeiro de gado. Muitos sertanistas de contrato também receberam lotes de terra no sertão nordestino e tornaram-se criadores de gado, não retornando mais à Vila de São Paulo.
