Entre os inúmeros homens que viviam no Brasil destacaram-se Diogo Álvares Correia, o Caramuru, e João Ramalho. Caramuru, desde o seu naufrágio, em 1510, até a sua morte, em 1557, viveu na Bahia, sendo muito respeitado pelos tupinambás. Tinha várias mulheres indígenas, entre elas Paraguaçu, filha do principal chefe guerreiro da região. Com ela teve muitos filhos e filhas, das quais duas se casaram com espanhóis moradores da mesma região. João Ramalho, por sua vez, não se sabe se era náufrago, degredado, desertor ou aventureiro. Desde 1508 convivia com os índios guaianá, na região de São Vicente. Casou-se com Bartira, filha do maior chefe guerreiro da região. Tiveram vários filhos e filhas, as quais se casaram com homens importantes.
Caramuru e João Ramalho possuíam algumas características em comum: muitas concubinas, muitos filhos, poder e autoridade entre os indígenas. Protegiam os europeus que chegavam em busca de riquezas e, com eles, realizavam negócios. Também socorriam os que naufragavam em seus domínios, fornecendo-lhes escravos, alimentação, informação, pequenas embarcações e guarida. Em troca, recebiam armamentos, moedas de ouro, vestimentas e notícias sobre o mundo europeu. Graças à obediência que os índios lhes tinham, os expedicionários portugueses foram recebidos de forma hospitaleira e obtiveram importantes informações sobre a terra.
Caramuru e João Ramalho integram um grupo de homens fundamentais na colonização do Brasil. Além de participarem ativamente desse processo, ainda que de forma acidental, prepararam e facilitaram o estabelecimento da colonização oficial das terras portuguesas na América. A Coroa, reconhecendo o importante papel desses homens, atribuiu-lhes funções oficiais. João Ramalho, por exemplo, em 1553, foi nomeado capitão da Vila de Santo André por Tomé de Sousa, o primeiro governador-geral do Brasil.
Os jesuítas procuravam também se aproveitar do relacionamento desses homens com os indígenas, para concretizar a missão evangelizadora que lhes cabia. Para eles, esses portugueses aventureiros representavam a afirmação integradora dos dois mundos: o bárbaro, dos índios, e o civilizado, dos europeus.
Nesse período de colonização acidental, inúmeras feitorias se estabeleciam em diferentes pontos do litoral. Alianças eram firmadas e os contatos entre portugueses e índios tornavam-se mais sistemáticos e frequentes. Essas estratégias, entretanto, não se mostravam suficientes para assegurar a Portugal o domínio sobre suas terras. Não garantiam uma forma efetiva de ocupação do litoral, em toda a sua extensão.
O rei francês, Francisco I, insatisfeito com a situação, resolveu contestar o monopólio ibérico sobre as terras do Novo Mundo, legitimado pelo Tratado de Tordesilhas em 1494. A Coroa francesa pretendia estabelecer o princípio do Uti Possidetis, pelo qual só a ocupação efetiva do lugar assegurava sua posse.
Para solucionar essa questão de forma definitiva, a Coroa portuguesa estabeleceu uma política de colonização efetiva do Brasil. Dois fatos concorreram para essa decisão. Um deles foi o declínio do comércio do Oriente, cujos investimentos passaram a pesar bastante na economia portuguesa. Os lucros ficavam em grande parte com os financiadores de Flandres, atual Bélgica. O outro fato a influir foi a notícia da descoberta, pelos espanhóis, de metais preciosos nas suas terras americanas. Tal notícia estimulou o interesse dos portugueses pelo novo território, reforçando a ideia de um "eldorado" promissor para os negócios de Portugal.
