Situada mais ou menos a 750 metros acima do nível do mar, a Vila de São Paulo era o ponto mais avançado para o interior, a "porta de entrada" para o sertão, onde os bandeirantes iam curar sua pobreza buscando índios, pedras e metais preciosos.
"Buscar o remédio para a sua pobreza", "buscar o seu remédio", "buscar sua vida", "o seu modo de lucrar", expressões comuns em testamentos de bandeirantes, expressam os objetivos da expansão desse grupo.
Impossibilitados de adquirir escravos negros, os paulistas lançaram-se ao apresamento de índios. Na verdade, o uso do trabalho escravo era objetivo comum dos colonos portugueses. Tanto os índios, "os negros da terra", usados pelos paulistas, como os negros africanos de que se valiam os senhores de engenho do Nordeste significavam mão de obra escrava. Sem ela os colonos não conseguiriam produzir nem "se sustentar na terra".
Para buscar as riquezas do sertão, os paulistas organizaram, por quase três séculos, expedições chamadas "bandeiras". A origem da palavra bandeira nos remete à expressão militar "bando" (grupo de homens armados), muito comum em Portugal durante a Idade Média. Pelos rios, principalmente os da Bacia do Tietê, as bandeiras alcançaram o interior habitado pelos nativos, chegando aos atuais estados de Minas Gerais, Goiás, Mato Grosso do Sul e às regiões onde se localizavam as aldeias jesuíticas.
Inicialmente, o índio era capturado próximo à vila, sendo usado como força de trabalho nas plantações e na defesa da localidade, ameaçada pelo ataque de tribos inimigas, como os tamoios e os carijós. À medida que os paulistas precisavam obter maior número de cativos para negociá-los com outras capitanias, os índios fugiam, obrigando-os a ir cada vez mais longe.
A organização das bandeiras mobilizava toda a vila. Podiam ser formadas por centenas ou até mais de mil homens, sendo o número de mamelucos e índios sempre bem maior do que o de brancos. As bandeiras percorriam o sertão durante meses e até por anos. Cada bandeira tinha um chefe, um grupo de homens brancos para ajudá-lo, um capelão, mamelucos e muitos índios. Os mamelucos guiavam a expedição. Reunindo características do branco e do índio, desempenhavam papel importante como elemento de ligação entre as duas culturas, europeia e indígena. Os índios, além de ensinar o caminho, carregavam as provisões e eram responsáveis pela coleta dos frutos da floresta necessários à alimentação do grupo.
Os bandeirantes levavam arcabuzes, bacamartes, pistolas, chumbo e pólvora, machados, facas, foices e cordas para prender e conduzir os índios escravizados. Apesar de representados, em pinturas e esculturas, como homens bem vestidos, andavam descalços, usando grandes chapéus de abas largas e gibões de algodão acolchoados para se proteger das flechas. Caminhavam em fila indiana, uma influência indígena. Durante o tempo em que passavam no sertão, o alimento básico era a "farinha de guerra", feita de mandioca cozida e compactada, além do que encontrassem na mata. Dependiam da caça, da pesca, das ervas e raízes, do mel silvestre e, quando adoeciam, recorriam aos recursos da flora e da fauna utilizados na "medicina" indígena, conhecidos mais tarde, em toda a colônia, como "remédios de paulistas".
Com o tempo, passaram a plantar roças de subsistência ao longo dos caminhos percorridos, que eram colhidas na volta ou deixadas para outras bandeiras.
